Опсамит – Оpsumit (Мацитентан) 10мг

Состав

1 таблетка, покрытая, пленочной оболочкой, содержит

• активное вещество – мацитентан 10 мг.
• дополнительные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая, моногидрат лактозы, натрия крахмала гликолят (тип А), стеарат магния, повидон, полисорбат 80, вода очищенная.
• вспомогательные вещества (оболочка): опадрай белый (Opadry AMВ white)( поливиниловый спирт, частично гидролизованный, тальк, диоксид титана, ксантановая камедь, лецитин (соевый)).

Показания препарата Опсамит

Опсамит (Мацитентан) рекомендован при легочной артериальной гипертензии II-III.

Длительный курс лечения прописывают пациентам страдающим следующими заболеваниями:

• первичная легочная артериальная гипертензия (идиопатической и наследственной);
• врожденный неосложненный порок сердца и с легочной артериальной гипертензией;
• нарушения соединительных тканей и легочной артериальной гипертензией.

Фармакодинамика

Препарат содержит мацитентан – вещество, являющееся антагонистом рецепторов к эндотелину-1, способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В, который воздействует на эндотелиновые рецепторы, образуя сложные структуры. Эндотелин-1 является универсальным медиатором различных эффектов, отвечающим за ряд процессов, включая клеточную пролиферацию, воспалительные и гипертрофические процессы, индукцию фиброза и вазоконстрикцию.

Благодаря влиянию препарата Опсамита на группу эндотелиновых рецепторов оказываются следующие положительные процессы:

• продолжительно / длительная блокада рецепторов, отвечающих за активность гладкомышечных клеток легочных артерий;
• замедление и предотвращение активации вторичных мессенджеров эндотелин-опосредованного механизма, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.
• смягчаются последствия пролиферации и вазоконстрикции вышеуказанных клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита изучали главным образом на здоровых добровольцев.

У лиц с ЛАГ концентрация мацитентана в плазме крови была в 1.2 раза выше, чем у здоровых лиц. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1.3 раза выше у лиц с ЛАГ, чем у здоровых лиц. У лиц с ЛАГ на фармакокинетику мацитентана не влияла тяжесть заболевания.

Всасывание

попадая в желудочно-кишечный тракт, препарат, всасывается и кумулируется в плазме крови. Спустя 7-8 часов после приема начальной дозировки наступает максимальная концентрация мацитентана. Понижение максимального количества действующего вещества происходит медленно.

Полупериод осваивания мацитента и метаболитов составялет 16 и 48 часов соответственно.

Допускается прием препарата совместно с пищей, это не влияет на конечное усвоение, скорость образования метаболитов, всасывание.

Распределение

Влияние действующего вещества и его метаболитов распространяется на большинство систем организма. До 99% вещества активно соединяется с белковыми структурами плазмы крови, включая:

• гликопротеины, кислые тип альфа-1;
• альбумин (максимальный уровень связывания).

Данные распространения мацитентана и его метаболитов, с учетом начальной дозировки, не превышают 50 и 40 литров. В дозах до 30 мг, после повторного применения, фармакокинетические данные мацитентана изменялись пропорционально .

Метаболизм

В основном метаболизм мацитентана осуществляется путем окислительного депропилирования сульфамидной группы, при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 (99%) и, в меньшей доле, изоферментами CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19. Метаболизм мацитентана заканчивается созданием активного метаболита, который циркулируя в плазме, может оказывать действие, подобное с действием мацитентана. Активный метаболит, как и мацитентан, не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р450 в клинически значимых концентрациях; также они не являются ингибиторами транспортных систем почек и печени, в клетки печени они проникают путем пассивной диффузии.

Активный метаболит, как и мацитентан, не являются ингибиторами выводящих печеночного или почечного транспортеров в клинически значимых концентрациях.. в клинически значимой концентрации Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике.

Выведение

Мацитентан, главным образом, выводится в процессе активного метаболизма, происходящего в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика мацитентана и его активного метаболита не зависит от популяционных характеристик, таких как пол, возраст пациента, нацию, проживание в особых климатических зонах.

Нарушение функции почек.

Индивидуальная доза Опсамита назначается людям, страдающим почечной недостаточностью, в средней и тяжелой форме. Установлено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) увеличивалась в 1.3 и 1.6 раза соответственно. Вместе с тем, это увеличение признается как не имеющее клинической значимости.

Нарушение функции печени.

Установлено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови у больных с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21%, 34% и 6% соответственно, а его активного метаболита – на 20%, 25% и 25% соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости. Пациенты, страдающие с печеночной недостаточностью в легкой, средней и тяжелой форме, не отмечали особого дискомфорта и осложнений.

Фармацевтические характеристики

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой круглой формы, от белого до почти белого цвета, диаметром 5.5 мм, двояковыпуклые, с тиснением «10» на обеих сторонах.

Упаковка, срок годности, условия хранения

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: 14, 28, 30 или 60 шт. По 15 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилдихлоридной и алюминиевой фольги. По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Срок хранения 5 лет. Не применять по истечении срока годности!

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30°C. Хранить в недоступном для детей месте!

Владелец регистрационного удостоверения: ACTELION PHARMACEUTICALS, Ltd. (Швейцария)

Произведено: PATHEON ITALIA, S.p.A. (Италия)

Упаковано: PATHEON FRANCE (Франция)

Контакты для обращений: АКТЕЛИОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ Лтд. (Швейцария) Код ATX: C02KX04 (Macitentan)

Активное вещество: мацитентан (macitentan) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Опсамит®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с тиснением “10” на одной стороне.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 38.86 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 15.75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) – 2.8 мг, повидон К30 – 2.1 мг, магния стеарат – 0.35 мг, полисорбат 80 – 0.14 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай белый (Opadry® AMВ white) (поливиниловый спирт, частично гидролизованный – 1.27 мг, титана диоксид – 0.9 мг, тальк – 0.56 мг, лецитин (соевый) – 0.06 мг, ксантановая камедь – 0.01 мг).

7 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.
7 шт. – блистеры (4) – пачки картонные.
15 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.
15 шт. – блистеры (4) – пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор

Фармако-терапевтическая группа: Гипотензивное средство – эндотелеиновых рецепторов ингибитор

Фармакологическое действие

Мацитентан является антагонистом рецепторов эндотелина-1 (ЕТ), способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В (ЕТаи ЕТв). Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток легочных артерий. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом, с оценкой клинических событий, в параллельных группах, исследовании 3 фазы (АС-055- 302/SERAPHIN), 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы (плацебо [250 пациентов]; мацитентан 3 мг [250 пациентов] и мацитентан 10 мг [242 пациента] 1 раз/сут). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации ВОЗ был определен как II, III и IV, соответственно, у 52%, 46% и 2% пациентов. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12-85 лет), 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.

Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57% пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани – у 31% пациентов, ЛАГ ассоциированная с врожденными пороками сердца и шунтами – у 8% пациентов, ЛАГ другой этиологии: у 3% пациентов – лекарства и токсины, у 1% пациентов – ВИЧ-инфекция.

Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45% на фоне лечения препаратом Опсамит® по сравнению с плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ).

К моменту завершения исследования у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50% по сравнению с группой плацебо.

Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 мес лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 метра по результатам теста с 6-минутной ходьбой (97.5% ДИ: 3-41; р=0.0078). При оценке динамики СД в зависимости от функционального класса ЛАГ установлено, что через 6 мес лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 метров у пациентов с ЛАГ III/IV ФК (97.5% ДИ: 5-69) и на 12 метров – у пациентов с ЛАГ I/II ФК (97.5% ДИ: 8-33), по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приема мацитентана продолжался в течение всего исследования.

Также отмечено, что лечение препаратом Опсамит® в дозе 10 мг в течение 6 мес сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74% случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36), по сравнению с плацебо.

После 6 мес лечения препаратом Опсамит® легочное сосудистое сопротивление снизилось, в среднем, на 36.5%, а сердечный индекс повысился на 0.58 л/мин/м2, в сравнении с плацебо.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали, в основном, у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1.2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1.3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.

После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.

Всасывание

После приема внутрь препарат всасывается из ЖКТ, а Cmax мацитентана в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч. Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно – T1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет 16 ч и 48 ч, соответственно.

Прием пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (более 99%) связываются с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином и, в меньшей степени, с α1-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, их кажущийся Vd составляет 50 л и 40 л соответственно.

Метаболизм

Метаболизм мацитентана в основном осуществляется путем окислительного депропилирования сульфамидной группы, при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 (99%) и, в меньшей степени, изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р450; они, также, не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая транспортные белки органических анионно-транспортных полипептидов (OATP1B1 и OATP1B3). Несмотря на то, что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3, они проникают в клетки печени путем пассивной диффузии. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночного или почечного транспортеров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1) и белками-переносчиками семейства MATE (MATE1 и МАТЕ2-К). Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в клинически значимой концентрации в кишечнике. Мацитентан не является субстратом Р-gp/MDR-1. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками-переносчиками солей желчных кислот печени, в т.ч., с экспортной помпой солей желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортером (NTCP).

Выведение

Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимого влияния такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

Нарушение функции почек. Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) повышалась в 1.3 и 1.6 раза соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Нарушение функции печени. Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21%, 34% и 6% соответственно, а его активного метаболита – на 20%, 25% и 25% соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Показания препарата Опсамит®

Легочная артериальная гипертензия II-III функциональных классов по классификации ВОЗ.

Для длительного лечения в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов:

• с первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией;
• с легочной артериальной гипертензией и компенсированным врожденным неосложненным пороком сердца;
• с легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.