Сертикан – Certican (Эверолимус) 0,5 мг №60 таб.

Состав препарата Сертикан 

Одна таблетка диспергируемая содержит:

• активное вещество – эверолимус 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 0,75 мг или 1 мг;
• дополнительные вещества: бутилгидрокситолуол, моногидрат лактозы,лактоза безводная, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния, кросповидон.

Показания

• Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов/ пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Имеется ограниченная информация о применении Сертикана в педиатрии при трансплантации почки.
• Профилактика отторжения трансплантата у пациентов после трансплантации печени.
• Распространенный (метастатический) рак почечно-клеточный (при неэффективности антиангиогенном лечении).
• Рак молочной железы, клубневый склероз, нейроэндокринные опухоли поджелудочного происхождения.

Фармакодинамика

Сертикан – это иммунодепрессант, подавляющий активацию Т-клеточного звена. На поверхности Т-лимфоцитов находятся специфические рецепторы к факторам роста – интерлейкинам. Связывание интерлейкинов со такими рецепторами, связанное с присутствием в крови чужеродного антигена, запускает внутри Т-клеток цепь внутриклеточных сигнальных путей, который в норме приводит к размножению Т-лимфоцитов. Эверолимус ингибирует один из циклов внутриклеточной передачи сигнала путем взаимодействия с молекулой mTOR, что приводит к торможению деления клеток.

Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он подавляет стимулируемое факторами роста размножение как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например гладкомышечных). Стимулируемое фактором роста деление гладкомышечных клеток сосудов, которое запускается при повреждении эндотелиальных клеток и влечет к формированию неоинтимы. Таким образом Эверолимус играет большую роль в патогенезе хронического отторжения. В исследованиях показано подавление формирования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

У больных с метастатическим или распространенным почечным раком, усиливавшегося после предшествующего лечения ингибиторами тирозиновых киназ или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск усисливания заболевания и смерти пациентов на 67%. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что использование эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных, по оценке влияний симптомов заболеваний на различные сферы жизни пациента.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальных концентраций эверолимус достигал через 1-2 часа после приема. В диапазоне доз 0,25 мг-15 мг концентрации эверолимуса в крови пациентов после трансплантации дозопропорциональны. Относительная биодоступность диспергируемой таблетки, на основании показателя AUC, по сравнению с обычной таблеткой составляет 0,90 (90%, CI 0,76-1,07).

Влияние пищи. При приеме препарата с очень жирной пищей максимальная концентрация и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно. Чтобы привести вариабельность к минимуму, эверолимус следует принимать одновременно с пищей, или без нее.

Распределение

У здоровых добровольцев и лиц с умеренными нарушениями функции печени взаимодействие с белками плазмы составляет около 74%. Объем распределения в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. В конечной фазе объем распределения у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм

Эверолимус является основой для синтеза CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основные пути метаболизма вещества – это О-деалкилирование и моногидроксилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

После приема внутрь Сертикана, вещество эверолимус является центральным компонентом, находящимся крови больного. Шесть основных метаболитов эверолимуса найдены в крови у человека, в том числе три метаболита, образованные путем моногидроксилирования, два метаболита с гидролитически открытыми кольцами, а также конъюгат эверолимуса с фосфатидилхолином. Эти метаболиты в исследованиях токсичности показали примерно в 100 раз меньшую активность, чем сам эверолимус, таким образом, активное вещество считается важнейшим за основную часть общей фармакологической активности эверолимуса.

Выведение.

После введения меченого радиоактивной меткой однократной дозы эверолимуса пациентам после трансплантации, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. В неизменном виде вещество не определялось ни в кале, ни в моче.

Фармакокинетика у отдельных групп больных.

Нарушения функции почек

В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивного лечения. применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек, следует с осторожностью.

Нарушения функции печени.

У 8 больных с умеренными нарушениями функции печени (класс В Чайлд-Пью) AUC эверолимуса возрастала приблизительно в 2 раза по сравнению с 8 здоровыми лицами. Показатель AUC положительно коррелировал с увеличением протромбинового времени и концентрацией сывороточного билирубина, но отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. В случае, если концентрация билирубина была > 34 мкмоль/л, протромбиновое время составляло > 1,3 INR (пролонгация > 4 секунд) и/или концентрация альбумина была < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к повышению показателя AUC у лиц с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC достоверно не изучено, однако, возможно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Пожилые пациенты

У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса, эверолимуса на 0,33 % в год. Корректировки дозы не требуется.

Этническая принадлежность

Согласно проведенному популяционному анализу фармакокинетических параметров, клиренс Сертикана после перорального применения (CL/F) был, в среднем, на 20% выше у негроидной расы, перенесших трансплантацию.

Фармацевтические характеристики

Таблетки от белого до желтоватого цвета, круглые, со скошенными краями. На одной стороне нанесена гравировка “CU” (у дозировки 0,25 мг гравировка «С», у дозировки 0,75 мг: тиснение «СL»).

Упаковка, срок годности, условия хранения

Таблетки диспергируемые, в блистере по 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 0,75 мг или 1 мг. По 10 таблеток в блистере из ПА/Алюм./ПВХ. В картонной упаковке по 5, 6, 10 и 25 блистеров упаковано вместе с инструкцией.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте.
Срок хранения 3 года.

Владелец регистрационного удостоверения: NOVARTIS PHARMA, AG (Швейцария)

Произведено: NOVARTIS PHARMA STEIN, AG (Швейцария)

Код ATX: L04AA18 (Everolimus)

Активное вещество: эверолимус (everolimus) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Сертикан®

Таблетки от белого до желтоватого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка “CU”, на другой – “NVR”.

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол – 100 мкг, лактозы моногидрат – 8.9 мг, гипромеллоза – 40 мг, магния стеарат – 1.25 мг, кросповидон – 50 мг, лактоза безводная – 148.75 мг.

10 шт. – блистеры (6) – пачки картонные.
10 шт. – блистеры (5) – пачки картонные.
10 шт. – блистеры (10) – пачки картонные.
10 шт. – блистеры (25) – пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат

Фармако-терапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP – это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

Фармакокинетика

После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Vd в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время >1.3 INR (пролонгирование > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м2, T1/2 – 30±11 ч.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Показания активных веществ препарата Сертикан®

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).